Wyzwanie związane
z dostarczeniem ukierunkowanych edytorów
genomu

Odkrycie technologii edycji genomu CRISPR znacznie zwiększyło potencjał leczenia chorób. Jednak bezpieczne i skuteczne dostarczanie komponentów do edycji genomu okazało się wyzwaniem. Obecny brak określonej programowalności jest kluczowym czynnikiem ograniczającym pomyślne skalowanie tej technologii. Różne podejścia do dostarczania, w tym między innymi te poniżej, mogą potencjalnie zaspokoić potrzebę celowania w tkanki i/lub komórki w celu wprowadzenia tych technologii do kliniki. Jak dotąd nanocząsteczki lipidowe (LNP) są najlepiej przebadanymi ukierunkowanymi systemami dostarczania niewirusowego. Specjalizują się w kapsułkowaniu kwasów nukleinowych i mogą być modyfikowane ligandami w celu poprawy specyficzności dostarczania. W porównaniu z innymi syntetycznymi nanocząstkami polimerowymi, LNP mają lepszą biokompatybilność i niższy poziom toksyczności. Obecnie wątroba jest narządem najskuteczniej ukierunkowanym na terapie oparte na LNP. Jednak ze względu na niską skuteczność dostarczania do komórek pierwotnych i eksperymenty in vivo na zwierzętach, wydajność edycji LNP nie spełnia jeszcze wymagań klinicznych w tkankach pozawątrobowych. Po LNP nanocząsteczki na bazie polimerów (PNP) są najczęściej używanymi nośnikami dostarczania. PNP oferują kilka korzyści w porównaniu z LNP, ponieważ są łatwiejsze w produkcji, można je łatwo zmieniać i mają krótszy czas obiegu. Nanocząsteczki nieorganiczne zyskują również na popularności jako nośnik maszyn opartych na CRISPR ze względu na ich zdolność do modyfikacji i skuteczność jako nośnika kwasów nukleinowych i małych cząsteczek. Inne inspirowane biologią nośniki dostarczania, takie jak egzosomy, liposomalne systemy dostarczania leków, nośniki przeciwciał/białek, cząsteczki wirusopodobne, takie jak bakteriofagi i nanoboty, wykazały potencjał, ale pozostały w dużej mierze niewykorzystane w polu dostarczania edytora genomu.

Wymagania dotyczące rozwiązania

Rozwiązania muszą stanowić wysoce wydajny i programowalny system dostarczania maszyn do edycji genomu, który może być ukierunkowany na określone tkanki (komórki, typy i/lub narządy). Rozwiązania muszą być w stanie być zaprogramowane do dostarczania do co najmniej trzech odrębnych i różnych komórek, typów tkanek i/lub narządów oraz z możliwością dostarczania i edycji, która jest co najmniej tak wydajna, jak obecny stan wiedzy. Optymalne rozwiązanie byłoby proste w produkcji, tanie, skalowalne i miałoby rozsądny profil bezpieczeństwa. Rozwiązania, które proponują wirusy i systemy wirusopodobne lub cząsteczki, muszą opierać się na tej dziedzinie i spełniać kryteria wykazujące pełne zrozumienie, w jaki sposób system dostarczania może być modyfikowany, tak aby był programowalny i mógł być ukierunkowany na różne cele tkankowe (komórki, typy i / lub narządy). Rozwiązanie zostanie ocenione na podstawie tego, jak dobrze spełnia kryteria.

Programowalne rozwiązania, które są ukierunkowane wyłącznie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), powinny być zgłaszane w ramach Obszaru Docelowego 2. Rozwiązania, które spełniają wymagania dla Obszaru Docelowego 2, ale są również programowalne, aby celować w narządy inne niż mózg, mogą być zgłaszane do rozpatrzenia w obu Obszarach Docelowych, chociaż pojedynczy zespół i/lub podmiot z jednym rozwiązaniem, które spełnia wymagania obu Obszarów Docelowych, kwalifikuje się tylko do jednej nagrody. Zespół i/lub podmiot może kwalifikować się do wielu nagród za wiele rozwiązań zgłoszonych do jednego lub obu Obszarów Docelowych, o ile rozwiązania te są jakościowo różne.

Aby być wysoce konkurencyjnym w tym wyzwaniu, rozwiązania muszą:

Rozwiązania should:

Dodatkowe rozwiązania mogą:

Bariera krew-mózg (BBB) składa się z komórek śródbłonka w układzie naczyniowym mózgu, jak również wyspecjalizowanych komórek glejowych (astrocytów), które otaczają naczynia krwionośne w mózgu. BBB zapobiega przedostawaniu się niepożądanych substancji do płynu zewnątrzkomórkowego ośrodkowego układu nerwowego. Biorąc pod uwagę żywotne znaczenie funkcji mózgu, konieczne jest staranne kontrolowanie napływu i odpływu substancji biologicznych dla prawidłowego funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego. Praktyczną konsekwencją BBB jest to, że blokuje on również wchłanianie wielu farmaceutyków, w tym białek i kwasów nukleinowych. Utrudnia to rozwój metod leczenia chorób związanych z mózgiem. W związku z tym skuteczna technologia dostarczania maszynerii do edycji genomu przez barierę krew-mózg do znacznej części klinicznie istotnych typów komórek mózgowych miałaby szerokie implikacje w leczeniu wielu chorób neurogenetycznych.

Wymagania dotyczące rozwiązania

Rozwiązania dla 2 obszaru badawczego muszą być wysoce wydajnymi, niewirusowymi systemami dostarczania zdolnymi do przekraczania bariery krew-mózg w celu dostarczania maszynerii do edycji genomu do znacznej części klinicznie istotnych typów komórek w mózgu.

Aby być wysoce konkurencyjnym w tym wyzwaniu, rozwiązania muszą:

Rozwiązania powinny również posiadać te pożądane cechy: